摘 要：闡述水浴式滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理，強(qiáng)調(diào)滅菌柜的控制要點，并對滅菌柜的驗證內(nèi)容、操作過程及數(shù)據(jù)分析作了簡單的分析。
關(guān)鍵詞：水浴式滅菌柜；工作原理；驗證；滅菌；數(shù)據(jù)分析
在許多的藥品生產(chǎn)中，為了保證藥品的質(zhì)量一般都需要進(jìn)行滅菌，如大輸液、水針劑、口服液等，甚至在固體制劑原料中的中藥材都需要通過滅菌來保證其藥品質(zhì)量，可見滅菌是藥品生產(chǎn)中非常重要的一個環(huán)節(jié)。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法、無菌操作法，如表1所示。
表1 滅菌方法分類

物理滅菌法	化學(xué)滅菌法	無菌操作法
熱力、過濾、輻射、紫外、微波	化學(xué)藥劑、氣體

根據(jù)滅菌對象的不同應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏缇椒?，而在制藥工業(yè)中普遍選用物理滅菌法，其中最常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次，關(guān)注重點是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜（下簡稱為滅菌柜），它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設(shè)備，在液體制劑生產(chǎn)企業(yè)中被廣泛使用，現(xiàn)就其工作原理與驗證加以簡要探討。
1、滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理
1.1 滅菌柜結(jié)構(gòu)
滅菌柜的結(jié)構(gòu)主要為腔體（柜內(nèi)受壓）、布水器（噴琳循環(huán)水）、進(jìn)出料門（壓縮空氣密封與電機(jī)傳動）、熱交換器（工業(yè)蒸汽與RO水作熱源）、循環(huán)水泵（柜內(nèi)的RO水的循環(huán)）等。而滅菌柜作為壓力容器，還必須有安全附件，本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置（只有柜內(nèi)沒有相對壓力和溫度達(dá)到要求時才能開門）、柜內(nèi)安全閥（當(dāng)柜內(nèi)壓過大時排空泄壓）、手動排水（排氣）閥門（異常情況下排放柜內(nèi)的水和空氣）等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示，其工作過程為：
（1）注水階段：將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內(nèi)，關(guān)好密封門，然后往柜內(nèi)注入RO水。
（2）快速升溫階段：當(dāng)RO水到達(dá)一定的高度時，關(guān)閉RO水的閥門，啟動循環(huán)水泵，同時開啟大、小蒸汽閥門，通過熱交換器加熱柜內(nèi)循環(huán)的RO水。
（3）滅菌階段：當(dāng)循環(huán)水的溫度到達(dá)工藝設(shè)定溫度(如100℃)后，通過間隔開啟小蒸汽閥門來控制柜體內(nèi)維持在滅菌溫度。停留在此階段的時間即為通常工藝要求所說的滅菌時間。
（4）在完成滅菌階段后，關(guān)閉所有蒸汽閥門，開啟相應(yīng)閥門給柜體內(nèi)泄壓。
（5）開啟相應(yīng)閥門對柜內(nèi)半成品進(jìn)行兩次清洗。
（6）直至柜內(nèi)相對壓為零，循環(huán)水排放完畢，藥品溫度低于30℃后方可開啟柜門。
總結(jié)滅菌柜的整個工作過程，可將其分為：（1）注水階段；（2）升溫階段；（3）滅菌階段；（4）降溫泄壓階段；（5）清洗階段。
整個滅菌過程要保證柜內(nèi)壓力符合生產(chǎn)工藝要求。
1.3 滅菌柜控制要點
本滅菌柜控制系統(tǒng)是采用PLC+PC的方式。柜內(nèi)分布兩個溫度探頭，用以檢測柜內(nèi)的實時溫度；柜外的上下各分布一個溫度探頭，均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測、柜內(nèi)壓檢測以及液位檢測等的信號狀態(tài)通過信號輸送電纜輸送到PLC，PLC根據(jù)各輸入端的信號判斷現(xiàn)在所處的階段，按程序分別對各工藝管道閥門和各執(zhí)行機(jī)構(gòu)發(fā)出執(zhí)行指令進(jìn)行控制。本設(shè)備也可進(jìn)行全程手動控制，并附有許多安全保護(hù)的互鎖程序，以免不當(dāng)操作引起事故。
在日常的生產(chǎn)當(dāng)中，還應(yīng)定期對布水板進(jìn)行清洗、保養(yǎng)和對框門及密封條進(jìn)行潤滑，檢查換熱器是否有漏水等現(xiàn)象，校驗溫度探頭和安全閥，檢查各閥門是否靈敏，電機(jī)工作是否正常等。以保證設(shè)備能夠正常運行和安全生產(chǎn)。
2、滅菌柜的驗證
2.1 評價標(biāo)準(zhǔn)和驗證內(nèi)容
在1992年版世界衛(wèi)生組織的《規(guī)范》第17章，提到對液體制劑的驗證要求：
（1）17.32條：所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)（包括蒸餾水機(jī)）均應(yīng)按計劃進(jìn)行驗證、維護(hù)和監(jiān)控。
（2）17.55條：任何滅菌方法在正式采用前，該方法對產(chǎn)品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達(dá)到規(guī)定滅菌要求都應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)定期進(jìn)行再驗證，每當(dāng)設(shè)備有重大改變時，也須進(jìn)行再驗證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中：
（1）3102條：滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。
（2）5703條：關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌裝（分裝）系統(tǒng)。由上可見，滅菌工序?qū)τ谧⑸鋭┥a(chǎn)的重要作用以及藥政部門對滅菌柜驗證的重視。而對于滅菌柜的驗證，美國FDA和歐盟藥品衛(wèi)生組織對于不同的滅菌柜有具體的指引和要求，我國在這方面只有2002年版的《藥品驗證指南》液體制劑章節(jié)中給出對于滅菌柜驗證的例子，同時2005版的《藥典》中關(guān)于滅菌法部分也給出更詳細(xì)的要求?，F(xiàn)在大多是參照它來制定評價標(biāo)準(zhǔn)的，現(xiàn)參考指南的例子把整個滅菌柜驗證簡單歸納為以下幾個方面：
（1）預(yù)確認(rèn)，對滅菌柜的基本功能是否達(dá)到公司的要求進(jìn)行確認(rèn)。
（2）安裝確認(rèn)，包括文件確認(rèn)、圖紙檢查、主要機(jī)械部件檢查、安全系統(tǒng)檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統(tǒng)硬件部分檢查、控制系統(tǒng)軟件功能實現(xiàn)檢查、備件備品的檢查等。
（3）運行確認(rèn)，包括功能測試和基本性能參數(shù)的確認(rèn)，以及對上述安裝確認(rèn)內(nèi)容的運行時動態(tài)確認(rèn)，同時根據(jù)實際情況修訂操作規(guī)程和對操作人員進(jìn)行實操培訓(xùn)。
（4）性能確認(rèn)，包括驗證儀器的校驗、空載熱分布、滿載熱分布及滿載熱穿透的試驗。其中，主要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是滅菌階段冷點和平均溫度之差小于0.5℃和最終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗證操作過程
關(guān)于預(yù)確認(rèn)和安裝與運行確認(rèn)的內(nèi)容在此省略，因為這和其他制藥設(shè)備驗證的基本準(zhǔn)則是一樣的。另需注意的是關(guān)于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認(rèn)，因為滅菌柜是壓力容器，安全防護(hù)的措施和設(shè)置是必不可少的，這些措施既有機(jī)械方面的也應(yīng)有電器和控制系統(tǒng)方面的，而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素，因此要把握重點。在完成了以上的三種確認(rèn)以后，就進(jìn)入性能確認(rèn)。
（1）驗證用的儀器，主要由三部分組成：高精度的測溫探頭、用微機(jī)制成的測溫和傳送集成系統(tǒng)以及便攜帶式計算機(jī)。
（2）使用前應(yīng)首先對上述驗證用儀器進(jìn)行校正。
（3）校正完即可按照布點圖進(jìn)行布點。1）空載熱分布是指柜內(nèi)不放任何半成品，只放空的滅菌架進(jìn)入腔體；2）滿載熱分布是指按最大裝載量把玻璃瓶放滿滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測溫，看瓶外的溫度變化；3）滿載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿載熱分布一樣，只是溫度檢測探頭的位置不一樣，滿載熱穿透是把探頭放置于盛滿藥液或水的瓶子中緊固，用于探測瓶內(nèi)溫度。
以上每個階段都需要進(jìn)行至少連續(xù)運行三次。在此需要注意的是不同的規(guī)格都需要按最大裝載量去放置，而且要按正常滅菌的程序進(jìn)行滅菌，否則便失去驗證的意義。
（4）最后驗證完要對溫度探頭進(jìn)行再次校正，驗證前后偏差均應(yīng)小于0.5℃方可認(rèn)定為合格。
2.3 滅菌柜驗證數(shù)據(jù)分析
驗證過程做完，即需對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。讓滅菌柜更穩(wěn)定地工作是驗證的目的，而不是只關(guān)心結(jié)論是否合格，是否可以生產(chǎn)。驗證的核心思想是通過驗證過程發(fā)現(xiàn)問題，了解滅菌柜的實際工作狀況（特別是每年的再驗證更是如此），從而解決問題，為日后的維護(hù)和檢查提供依據(jù)與對照，才能知曉這個柜控制是否合理、精度如何、是否年久失修等。
滅菌柜溫度分布特點可以歸納如下：柜底近排水位置會相對低一些，至于哪一邊溫度低些則可能取決于滅菌柜的安裝水平度或者由于噴淋頭的堵塞狀況；柜的中間位置溫度會相對溫度高一些。圖2是為水浴滅菌柜滿載滅菌過程的溫度曲線圖。
3、結(jié)語
本文僅從水浴式滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理入手，通過對其驗證評價標(biāo)準(zhǔn)與驗證內(nèi)容、驗證操作過程以及驗證數(shù)據(jù)分析三方面要點作了簡要闡述。本滅菌器投入使用以來，其滅菌產(chǎn)品均能達(dá)到合格要求。因此，只要使用方法正確，嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，定期做好設(shè)備驗證，進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，使用上述滅菌柜均可為藥品的生產(chǎn)提供合格的滅菌產(chǎn)品。希望本總結(jié)能給相同或相似設(shè)備的使用和維護(hù)提供一些借鑒，同時對設(shè)備選型也作為一種參考。