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滅菌工藝的開發(fā)和驗證

發(fā)布日期:2017-10-28

時間:2016-07-01 10:44:55

1, 兩種滅菌方法
  蒸汽-濕熱滅菌工藝開發(fā)和應(yīng)用,可采用兩種方法:過度殺滅法(the overkill method)和生物負(fù)載法(the bioburden method)。生物負(fù)載法也可稱為存活概率法。
 
1.1 過度殺滅法
  工業(yè)上蒸汽滅菌周期的設(shè)定和應(yīng)用,一般使用過度殺滅法(the overkill method)。使用過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證,而不管裝載物的實際負(fù)載生物的數(shù)量多少和抗熱性如何。假定生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱值設(shè)為如下水平:
N0=106
D121=1分鐘
Z=10℃
  為了達(dá)到無菌保證水平SAL小于10-6,NF=10-6,利用上面這些數(shù)值,可以計算出為達(dá)到致死率所需的FPHY和FBIO如下:
F0=D121×(LogN0-Log NF)=12分鐘
  很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超過0.5分鐘的D121值。過度殺滅法假設(shè)的生物負(fù)載數(shù)量和抵抗力都要高于實際。大多數(shù)微生物的耐熱性都要比這低,因此能夠提供很高程度的無菌保證。
  即便采用蒸汽-濕熱滅菌工藝為過度殺滅法(the overkill method),仍然需要對被滅菌產(chǎn)品的初始菌進(jìn)行周期監(jiān)測,并定期采用生物指示劑測試。
 
1.2 生物負(fù)載法
  通常來說不耐熱產(chǎn)品或物品的滅菌就不能使用過度殺滅法了。這就需要我們所建立的滅菌周期必須能恰當(dāng)?shù)貧缥⑸镓?fù)載,但是不能導(dǎo)致不可接受的產(chǎn)品分解。這樣的滅菌周期的建立就有賴于研究產(chǎn)品上的微生物數(shù)量和耐熱能力。一旦微生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱能力得以明確,就可以設(shè)計出一個能達(dá)到SAL小于10-6的滅菌周期。
  按CGMP規(guī)范生產(chǎn)的產(chǎn)品實際生物負(fù)載數(shù)量應(yīng)該是很低的,每個包裝約在1~100CFU,對產(chǎn)品給予80~100℃下10~15分鐘熱休克,可以殺滅耐熱值低的微生物。例如:
產(chǎn)品的生物負(fù)載測試中,測得:
N0=102
D121=1分鐘
Z=10℃
  則達(dá)到無菌保證水平SAL小于10-6,NF=10-6,利用上面這些數(shù)值,可以計算出為達(dá)到致死率所需的FPHY和FBIO如下:
F0=D121×(LogN0-Log NF)=8分鐘
  生物負(fù)載法需有實測產(chǎn)品活菌計數(shù)和耐熱性篩選程序。必須取得足夠的有關(guān)生物負(fù)載數(shù)據(jù),亦建立歷史資料。對生物負(fù)載篩選次數(shù)的要求,取決于歷史資料的質(zhì)量和變化情況,被滅菌產(chǎn)品的種類、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝的類型等等。若生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化,應(yīng)考慮對生物負(fù)載進(jìn)行補(bǔ)充監(jiān)測。
  對生物負(fù)載耐熱性的測定,可將含生物負(fù)載產(chǎn)品樣本在推薦滅菌工藝下作分級遞增暴露時間處理,然后進(jìn)行無菌檢查試驗,以測定在不同的暴露時間內(nèi)存活的菌量,或存在的陽性樣本比例。作為一種替代方法,生物負(fù)載微生物的耐熱性可通過分離和繁殖,隨后接種在產(chǎn)品上或適當(dāng)載體上進(jìn)行測定。不過,要注意繁殖會改變生物負(fù)載的抗性。此外,還應(yīng)對常規(guī)生物負(fù)載的微生物耐熱性進(jìn)行測定。
  就生物負(fù)載而論,具有濕熱高度耐熱性的微生物菌株有:生胞梭菌(Clostridium sporogenes),凝結(jié)芽孢桿菌(Becillus coagulans),枯草芽孢桿菌和嗜熱芽孢桿菌等。
  以生物負(fù)載法為依據(jù)的滅菌工藝,需經(jīng)常進(jìn)行微生物篩選,以測定與產(chǎn)品有關(guān)的生物負(fù)載數(shù)量和種類。在常規(guī)生產(chǎn)中,應(yīng)從每一種生產(chǎn)設(shè)備中抽取具有代表性的產(chǎn)品樣本,并設(shè)計生物負(fù)載監(jiān)測程序,對產(chǎn)品部件及生產(chǎn)中,包括環(huán)境和生產(chǎn)過程中,任何可明顯地影響生物負(fù)載地變化進(jìn)行評定。
 
2, 用于注射劑生產(chǎn)的輔助物料的滅菌工藝
  用于注射劑生產(chǎn)的部分輔助物料在生產(chǎn)過程中與藥品直接接觸,因此同樣需要滅菌。它們包括:過濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機(jī)械部件、清潔用品等等。一般通過與飽和蒸汽直接接觸而實現(xiàn)滅活,濕熱蒸汽的能量通過傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量。常用方法是建立能夠提供相同的最小滅菌保證水平的標(biāo)準(zhǔn)周期,再加上一定的安全系數(shù),不管裝載物的內(nèi)容是什么。
  對于這類物品,獲得可重復(fù)和可預(yù)測無菌保證的最大障礙是物品中潛在的空氣,所以適合的滅菌過程是先采用預(yù)真空過程,然后飽和蒸汽滅菌的方法。預(yù)真空過程的效果明顯優(yōu)于重力置換過程。
  對于預(yù)真空滅菌程序,滅菌過程開始之前對裝載物的處理是很重要的。如果每次的真空度為0.1個大氣壓,那么每個脈沖將使滅菌器內(nèi)的空氣減少90%或者1個對數(shù)單位。可以增加為三個真空脈沖(蒸汽注入高于大氣壓,以避免空氣進(jìn)入滅菌腔室),使裝載物處于正常狀態(tài)。通過這個方法,空氣去除的效率會提高,平衡時間會縮短。
  典型的重力置換程序建立在如下的理論基礎(chǔ)上:腔室中的冷空氣重于進(jìn)入的蒸汽并且將沉降到腔室的底部。蒸汽進(jìn)入腔室的時候,空氣和冷凝液一起從腔室底部的蒸汽疏水閥排出。去除空氣過程的成功取決于對蒸汽疏水閥的準(zhǔn)確操作和合適的蒸汽分布。蒸汽一般通過導(dǎo)流板或多孔管注入滅菌器腔室,如果蒸汽增加得過于迅速或者沒有合理分布,裝載物的頂部附近可能會產(chǎn)生氣穴,如果蒸汽增加得過于緩慢,空氣可能會被加熱而混入蒸汽中,從而使空氣去除更加困難。重力置換去除空氣的效率低于其他方法,不推薦用于空氣去除困難的物品。
  對于多孔/堅硬物品的滅菌,需要確定以下操作參數(shù)(但不僅限于此):
滅菌程序階段 對參數(shù)的說明
滅菌程序全部 外殼溫度/壓力 外殼溫度不能超過或者明顯低于滅菌器腔室的滅菌溫度。要控制溫度避免過度加熱或過度冷卻。
監(jiān)控探頭記錄探頭
 必須獨立,并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄滅菌程序全部的溫度壓力變化值
加熱階段
 真空脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時間(若使用)
 用于多孔堅硬物品滅菌時的空氣去除
正壓力脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時間(若使用)
 用于在滅菌程序開始之前控制裝載物
腔室加熱
 對于飽和蒸汽的滅菌方法,可以根據(jù)溫度和壓力的變化設(shè)置報警點
滅菌階段
 滅菌時間
 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)
滅菌階段的溫度
 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)
滅菌階段的腔室溫度波動
 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)
值的累積
 對于滅菌器自帶的測量探頭,最小值的記錄有利于滅菌程序的評價
冷卻階段
 干燥時間
 可以選擇加熱、真空等手段來干燥裝載物
真空解除速率
 若需要,可以用來保護(hù)包裝或過濾器的完整性
若最后采用噴淋水降溫,則必須監(jiān)控噴淋水的質(zhì)量。但是多孔/堅硬物質(zhì)不適合采用噴淋水降溫,一般采用抽真空或夾套降溫。比如過濾器,膠塞,膠管,服裝,不銹鋼器皿,填充機(jī)械配件,清潔用品等等。
對于滅菌裝載方式,需要注意以下幾點:
 裝載物的類型和結(jié)構(gòu)要加以確認(rèn)并記錄在案;Ø
 裝載物不能接觸到滅菌艙室內(nèi)壁;Ø
 金屬箱表面與底座之間的接觸應(yīng)減小到最低程度,通常使用有孔的支架,必要時也可以用可調(diào)節(jié)的支架;Ø
 為了便于空氣去除,冷凝水排出和蒸汽穿透,要明確地確定裝載物地方位并記錄在案;Ø
 質(zhì)量大的裝載物應(yīng)放置在滅菌器中較低的架子上,以盡量減少被冷凝水弄濕;Ø
Ø控制滅菌器中物品的數(shù)量,如果裝載物的大小能夠改變,則需要確定最小和最大的裝載物,確認(rèn)中間裝載物的合理插入法應(yīng)包括最低負(fù)載中的最難滅菌物品;
 如果確認(rèn)研究表明物品的位置不影響滅菌效果,那么裝載的形式可能是可變的;Ø
 裝載記錄可以作為操作人員的參考。Ø
 
4, 滅菌驗證的方法
  滅菌過程的驗證和常規(guī)控制的相關(guān)內(nèi)容包括滅菌設(shè)備的確認(rèn)、滅菌工藝的驗證、包裝適用性、裝載試驗、空氣過濾器的檢查、蒸汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗證周期等等內(nèi)容。
4.1 在蒸汽滅菌驗證進(jìn)行之前,需要確認(rèn)以下內(nèi)容:
  蒸汽滅菌器制造商的質(zhì)量保證、
  蒸汽滅菌器的檢查、安裝和性能確認(rèn)、
  安裝于蒸汽滅菌器的空氣過濾器的泄漏試驗、
  空氣流速或流型試驗(若必需)、
  壓力或真空度測試、
  蒸汽質(zhì)量測試(若必需)、
  生物指示劑(化學(xué)指示劑)的挑戰(zhàn)性試驗、
  不同裝載的驗證、
  升溫時間的控制(若必需)、
  保溫時間內(nèi)的溫度波動范圍、
  對滅菌器進(jìn)行熱分布/熱穿透測試儀器的校準(zhǔn),
  IQ/OQ/PQ的方案
  具備證實能夠進(jìn)行IQ、OQ和PQ的所有內(nèi)容并能對偏差進(jìn)行處理及糾正的能力。
4.2 一般來說:驗證(IQ/OQ/PQ)必須包含:
4.2.1被測滅菌設(shè)備和公用系統(tǒng)的測試必須包含:
1.1 滅菌設(shè)備供應(yīng)商的評價;
1.2 滅菌設(shè)備的容積、真空度、壓力以及泄漏率;
1.3 用什么作為滅菌介質(zhì)(如蒸汽、高壓空氣、過熱水等)并能證實有效;
1.4 滅菌設(shè)備如有夾層、夾層與氣室之間的壓力與溫度保持在什么水平上是安全的;
1.5 使用何種類型的過濾器?多長時間進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗?
1.6 使用何種類型的監(jiān)測和控制傳感器?如何校正?是否符合相關(guān)規(guī)定?
1.7 如滅菌設(shè)備中裝有蒸汽分流器,則必須消除系統(tǒng)運行安全的風(fēng)險;
1.8 時間、溫度、壓力、壓力消減速率的控制(若必需);
1.9 空氣質(zhì)量、水質(zhì)量的控制以及報警(若必需);
1.10 以上所有情況的變化是否評價再驗證的必要;
4.2.2 對滅菌工藝的驗證必須包含:
2.1 空載熱分布研究
2.2 熱穿透研究
   每種裝載容器的每種裝載方式;
   每種方式的運行次數(shù);
   每種方式的冷點是否確定;
2.3 升溫、降溫速度對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品的影響;
2.4 噴淋冷卻速度對被滅菌產(chǎn)品的影響;
2.5 冷卻用水是否能有效地控制微生物;
2.6 溫度測量系統(tǒng)是否提供每一個測點的打印數(shù)據(jù);
2.7 溫度測量系統(tǒng)是否每次運行都進(jìn)行前后校正;
2.8 溫度測量系統(tǒng)的校正是否符合相關(guān)規(guī)定;
2.9 生物指示劑的使用:
   類型;
   來源;
   密度和D值;
   是否采用生物負(fù)載法?是否測試被滅菌產(chǎn)品的初始菌?
   如發(fā)生意外(陽性),如何處理;
2.10 若出現(xiàn)熱穿透偏差如何處理;
2.11 若必需,提供污染菌(微生物負(fù)載)的特性及鑒別;微生物負(fù)載的報警及采取措施的限度;生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性;污染菌與生物指示劑耐熱性的比較;微生物挑戰(zhàn)性試驗,用以證明在最短的滅菌周期內(nèi)在最差條件下(如產(chǎn)品處在生物指示劑最難殺滅的位置或它屬于最難滅菌的產(chǎn)品或二者兼?zhèn)涞那闆r);
2.12 對過度殺滅的風(fēng)險分析及管理;
2.13 滅菌后的干燥程序?qū)缇Ч挠绊懀?br /> 2.14研究產(chǎn)品耐受性變更導(dǎo)致的滅菌工藝變化;
2.15總體評價并指導(dǎo)很好滅菌效果的裝載量;
2.16 驗證及其相關(guān)項目的培訓(xùn)
4.2.3 對于滅菌工藝的驗證,應(yīng)符合以下規(guī)定:
1, 保溫時間內(nèi)溫度波動應(yīng)在±0.5℃~±1.0℃之內(nèi)(環(huán)境溫度變化變化應(yīng)盡可能?。?;
2, 保溫時間內(nèi)壓力波動應(yīng)在±5Kpa之內(nèi)(若必需);
3, 滅菌工藝驗證包含最小裝載、飽和裝載和典型裝載三種;或者采用最大裝載,最小裝載和混合裝載的兼容性研究;
4, 極限最低溫度與最大值相差不大于3K;
5, 等效滅菌時間的偏差不大于15s(對最大的滅菌設(shè)備不大于30s);
6, 空氣過濾器的流速應(yīng)不大于0.13Kpa/min(若必需);
7, 空氣移除速度的檢查(若必需,適合多孔/堅硬物質(zhì));
8, 生物指示劑的布置;
9, 若必需,則需測被滅菌物品的初始菌(微生物負(fù)載);
10, 以冷點為控制溫度;即確認(rèn)所有測點均達(dá)到滅菌溫度后才計算標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間。
 
5, 滅菌驗證形成的相關(guān)文件
5.1 相關(guān)文件要點
  以下是對蒸汽滅菌器或蒸汽-濕熱滅菌工藝的相關(guān)驗證文件的分類,可以根據(jù)實際情況作出篩選,但必須評估相關(guān)內(nèi)容是否完整:
  滅菌器制造商及其設(shè)備信息;
  滅菌器的安裝報告;
  首次滅菌的情況、所有操作及控制文件,包括儀表、閥門、報警裝置以及相關(guān)設(shè)施的校驗等;
  產(chǎn)品的安全耐受性研究報告
  真空度以及壓力保障措施的驗證
  泄漏率測試報告
  蒸汽、水、壓縮空氣等輔助系統(tǒng)的質(zhì)量測試報告
  包含冷點、裝載分布、熱分布、熱穿透等項目研究的IQ、OQ、PQ方案及報告
  對驗證結(jié)果的總結(jié)和風(fēng)險分析,提出裝載指導(dǎo)報告
  完整的操作記錄(也可以是表格)
  維護(hù)保養(yǎng)程序以及記錄,包含預(yù)防性維護(hù)、條件維護(hù)等內(nèi)容
  任何變更、任何故障的處理報告
  培訓(xùn)記錄以及效果評價報告
  再驗證周期的規(guī)定
  其他
5.2 驗證文件要點
  滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性的確認(rèn)
  真空度(泄漏率)
  蒸汽滅菌的初始菌控制(滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量)
  蒸汽滅菌中對于水、空氣過濾器等的要求
  產(chǎn)品的安全耐受值
  對過度殺滅的限制
  挑戰(zhàn)試驗
  再驗證周期
  新的滅菌工藝的開發(fā)
  驗證實施步驟
  偏差處理、風(fēng)險分析以及驗證報告