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水浴式滅菌柜的工作原理及其驗證

發(fā)布日期:2017-10-28

時間:2015-12-14 08:46:27

在許多的藥品生產(chǎn)中,為了保證藥品的質(zhì)量一般都需要進行滅菌,如大輸液、水針劑、口服液等,甚至在固體制劑原料中的中藥材都需要通過滅菌來保證其藥品質(zhì)量,可見滅菌是藥品生產(chǎn)中非常重要的一個環(huán)節(jié)。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法、無菌操作法,如表1所示。
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根據(jù)滅菌對象的不同應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏缇椒?,而在制藥工業(yè)中普遍選用物理滅菌法,其中最常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次,關(guān)注重點是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜(下簡稱為滅菌柜),它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設(shè)備,在液體制劑生產(chǎn)企業(yè)中被廣泛使用,現(xiàn)就其工作原理與驗證加以簡要探討。
1、滅菌柜的結(jié)構(gòu)與工作原理
1.1 滅菌柜結(jié)構(gòu)
滅菌柜的結(jié)構(gòu)主要為腔體(柜內(nèi)受壓)、布水器(噴琳循環(huán)水)、進出料門(壓縮空氣密封與電機傳動)、熱交換器(工業(yè)蒸汽與RO水作熱源)、循環(huán)水泵(柜內(nèi)的RO水的循環(huán))等。而滅菌柜作為壓力容器,還必須有安全附件,本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置(只有柜內(nèi)沒有相對壓力和溫度達到要求時才能開門)、柜內(nèi)安全閥(當(dāng)柜內(nèi)壓過大時排空泄壓)、手動排水(排氣)閥門(異常情況下排放柜內(nèi)的水和空氣)等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示,其工作過程為:
(1)注水階段:將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內(nèi),關(guān)好密封門,然后往柜內(nèi)注入RO水。
(2)快速升溫階段:當(dāng)RO水到達一定的高度時,關(guān)閉RO水的閥門,啟動循環(huán)水泵,同時開啟大、小蒸汽閥門,通過熱交換器加熱柜內(nèi)循環(huán)的RO水。
(3)滅菌階段:當(dāng)循環(huán)水的溫度到達工藝設(shè)定溫度(如100℃)后,通過間隔開啟小蒸汽閥門來控制柜體內(nèi)維持在滅菌溫度。停留在此階段的時間即為通常工藝要求所說的滅菌時間。
(4)在完成滅菌階段后,關(guān)閉所有蒸汽閥門,開啟相應(yīng)閥門給柜體內(nèi)泄壓。
(5)開啟相應(yīng)閥門對柜內(nèi)半成品進行兩次清洗。
(6)直至柜內(nèi)相對壓為零,循環(huán)水排放完畢,藥品溫度低于30℃后方可開啟柜門。
總結(jié)滅菌柜的整個工作過程,可將其分為:
(1)注水階段;
(2)升溫階段;
(3)滅菌階段;
(4)降溫泄壓階段;
(5)清洗階段。
整個滅菌過程要保證柜內(nèi)壓力符合生產(chǎn)工藝要求。
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1.3 滅菌柜控制要點
本滅菌柜控制系統(tǒng)是采用PLC+PC的方式。柜內(nèi)分布兩個溫度探頭,用以檢測柜內(nèi)的實時溫度;柜外的上下各分布一個溫度探頭,均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測、柜內(nèi)壓檢測以及液位檢測等的信號狀態(tài)通過信號輸送電纜輸送到PLC,PLC根據(jù)各輸入端的信號判斷現(xiàn)在所處的階段,按程序分別對各工藝管道閥門和各執(zhí)行機構(gòu)發(fā)出執(zhí)行指令進行控制。本設(shè)備也可進行全程手動控制,并附有許多安全保護的互鎖程序,以免不當(dāng)操作引起事故。
在日常的生產(chǎn)當(dāng)中,還應(yīng)定期對布水板進行清洗、保養(yǎng)和對框門及密封條進行潤滑,檢查換熱器是否有漏水等現(xiàn)象,校驗溫度探頭和安全閥,檢查各閥門是否靈敏,電機工作是否正常等。以保證設(shè)備能夠正常運行和安全生產(chǎn)。
2、滅菌柜的驗證 2.1 評價標(biāo)準(zhǔn)和驗證內(nèi)容
在1992年版世界衛(wèi)生組織的《規(guī)范》第17章,提到對液體制劑的驗證要求:
(1)17.32條:所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)(包括蒸餾水機)均應(yīng)按計劃進行驗證、維護和監(jiān)控。
(2)17.55條:任何滅菌方法在正式采用前,該方法對產(chǎn)品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達到規(guī)定滅菌要求都應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)定期進行再驗證,每當(dāng)設(shè)備有重大改變時,也須進行再驗證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中:
(1)3102條:滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng),是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。 (2)5703條:關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌裝(分裝)系統(tǒng)。由上可見,滅菌工序?qū)τ谧⑸鋭┥a(chǎn)的重要作用以及藥政部門對滅菌柜驗證的重視。而對于滅菌柜的驗證,美國 FDA和歐盟藥品衛(wèi)生組織對于不同的滅菌柜有具體的指引和要求,我國在這方面只有2002年版的《藥品驗證指南》液體制劑章節(jié)中給出對于滅菌柜驗證的例子,同時2005版的《藥典》中關(guān)于滅菌法部分也給出更詳細的要求?,F(xiàn)在大多是參照它來制定評價標(biāo)準(zhǔn)的,現(xiàn)參考指南的例子把整個滅菌柜驗證簡單歸納為以下幾個方面: (1)預(yù)確認,對滅菌柜的基本功能是否達到公司的要求進行確認。
(2)安裝確認,包括文件確認、圖紙檢查、主要機械部件檢查、安全系統(tǒng)檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統(tǒng)硬件部分檢查、控制系統(tǒng)軟件功能實現(xiàn)檢查、備件備品的檢查等。
(3)運行確認,包括功能測試和基本性能參數(shù)的確認,以及對上述安裝確認內(nèi)容的運行時動態(tài)確認,同時根據(jù)實際情況修訂操作規(guī)程和對操作人員進行實操培訓(xùn)。
(4)性能確認,包括驗證儀器的校驗、空載熱分布、滿載熱分布及滿載熱穿透的試驗。其中,主要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是滅菌階段冷點和平均溫度之差小于0.5℃和最終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗證操作過程 關(guān)于預(yù)確認和安裝與運行確認的內(nèi)容在此省略,因為這和其他制藥設(shè)備驗證的基本準(zhǔn)則是一樣的。另需注意的是關(guān)于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認,因為滅菌柜是壓力容器,安全防護的措施和設(shè)置是必不可少的,這些措施既有機械方面的也應(yīng)有電器和控制系統(tǒng)方面的,而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素,因此要把握重點。在完成了以上的三種確認以后,就進入性能確認。
(1)驗證用的儀器,主要由三部分組成:高精度的測溫探頭、用微機制成的測溫和傳送集成系統(tǒng)以及便攜帶式計算機。
(2)使用前應(yīng)首先對上述驗證用儀器進行校正。
(3)校正完即可按照布點圖進行布點。
1)空載熱分布是指柜內(nèi)不放任何半成品,只放空的滅菌架進入腔體;
2)滿載熱分布是指按最大裝載量把玻璃瓶放滿滅菌架中,然后探頭是放于瓶外去測溫,看瓶外的溫度變化;
3)滿載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿載熱分布一樣,只是溫度檢測探頭的位置不一樣,滿載熱穿透是把探頭放置于盛滿藥液或水的瓶子中緊固,用于探測瓶內(nèi)溫度。
以上每個階段都需要進行至少連續(xù)運行三次。在此需要注意的是不同的規(guī)格都需要按最大裝載量去放置,而且要按正常滅菌的程序進行滅菌,否則便失去驗證的意義。